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为什么一些新冠病毒感染者在痊愈几个月之后，检测依旧显示阳性？几名科学家有一个看起来很疯狂的想法——新冠病毒会把自己的遗传物质插入到人类的基因组里。今天，《美国国家科学院院刊》（PNAS）在线发表了他们的论文，《科学》杂志也对其进行了详细探讨。
这个发现来自两位麻省理工学院（MIT）的知名科学家：干细胞生物学家Rudolf Jaenisch教授和基因调控专家Richard Young教授，他们也都是美国科学院的院士。去年12月，他们在预印本网站上发表了初步的实验结果，遭致大量批评。在听取了批评意见后，他们补做了一些实验，认为“我们现在有明确的证据表明冠状病毒序列可以整合到基因组中。”
研究人员们指出，新冠病毒的遗传物质是RNA。在极为罕见的情况下，人类细胞里的反转录酶会将RNA转变成DNA，并将它们插入到染色体中。这种反转录酶由LINE-1元件编码，在人类基因组中非常常见，这也是原先反转录病毒感染人类后留下的痕迹。
▲研究人员们发现新冠病毒序列（粉色）可以插入人类基因组（蓝色）（图片来源：参考资料[1]）
起初，研究人员们只在试管中做了实验，表明表达更多LINE-1元件的人类细胞在感染新冠病毒后，病毒基因序列能插入细胞的染色体。但很多这一领域的专家立刻对实验方法进行了批评，认为这些实验结果更有可能是实验技术本身所导致的，而非现实中真正会发生反转录、整合、以及表达。
研究人员们听取了这些批评，在这篇PNAS论文中进行了进一步的分析。他们同意实验方法可能会导致病毒基因序列插入细胞的染色体，但这不足以解释所观察到的“病毒-人类”混合DNA的水平。此外，研究人员们也的确在整合的病毒序列旁边看到了LINE-1元件的一部分，进一步支持了他们的假设。
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有意思的是，一些最初的批评者也转而支持他们的结论。美国癌症研究所的Stephen Hughes教授是反转录病毒与HIV感染方面的专家，他在看到预印本时，建议研究人员们分析整合的病毒序列相对其它人类基因组序列的顺序，而结果表明整合不是实验产生的“噪音”。“事实证明这个分析很重要。”Hughes教授说道。他也成为了这篇PNAS论文的共同作者。
另一些批评者虽然认为这篇论文比预印本要更有可信度一点，但数据依然不算非常清晰。另外，在人类细胞中取得的数据是否对人类健康或是诊断有意义，也还需要进一步阐明。“目前我们没有在患者身上看到整合的证据，我最多相信在过表达L1（LINE-1）的感染细胞系中能检测到新冠病毒RNA的转座事件。即便这些观察最终真的有临床或生物学重要性，现在也只不过是纯粹的猜测。”研究内源反转录病毒的专家Cedric Feschotte教授点评道。
参考资料：
[1] Liguo Zhang et al., (2021), Reverse-transcribed SARS-CoV-2 RNA can integrate into the genome of cultured human cells and can be expressed in patient-derived tissues, PNAS, DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2105968118
[2] Further evidence offered for claim that genes of pandemic coronavirus can integrate with human DNA, Retrieved May 6, 2021, from https://www.sciencemag.org/news/2021/05/further-evidence-offered-claim-genes-pandemic-coronavirus-can-integrate-human-dna
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延伸阅读
顶住巨大压力发表，新冠病毒会插入并整合到人类基因组中？
我们知道，乙肝病毒、HIV病毒等RNA病毒，可以将自己的病毒基因组逆转录为DNA，并整合进入人类基因组，成为其中的一部分，这也导致了乙肝和艾滋病难以彻底治愈。
新冠病毒（SARS-CoV-2）导致的新冠疫情暴发以来，不少患者出现了康复后又再次“复阳”的现象，其中的机制尚未完全阐明。新冠病毒是一种正链RNA病毒，RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）复制其基因组RNA和转录其亚基因组RNA。因此有研究人员认为，新冠病毒的RNA基因组可能通过逆转录为DNA，并整合到人类基因组中，整合后的转录造成了核酸检测“复阳”。
2020年12月13日，美国科学院院士、麻省理工学院Rudolf Jaenisch教授等在预印本 bioRxiv 上在线发表了题为：SARS-CoV-2 RNA reverse-transcribed and integrated into the human genome 的研究论文，认为新冠病毒RNA通过逆转录整合到人体基因组中，虽然他们强调这种整合并不意味着新冠康复者仍具传染性，但该论文还是引发巨大争议和轰动。
批评者们认为他们是在危言耸听，会引发公众不必要的担心，因为如果按论文中的想法，基于mRNA的疫苗，也会通过这样的方式整合并改变人类基因组。还有批评者认为这篇论文中的发现只是在实验室条件下的产物，在真实世界并不会发生。
但就在今天，这篇争议性论文经过补充和完善后，在《美国科学院院刊》（PNAS）正式发表，Rudolf Jaenisch教授表示，现在已经有足够的证据表明新冠病毒基因组序列可以整合到人类基因组中。
逆转录酶LINE-1，是现今人体内存在的唯一具有自主转座活性的转座子，在人类基因组中约有500000个拷贝，占人类基因组总量的17%。
新冠病毒（SARS-CoV-2）是一种正链RNA病毒，研究团队认为在极少数情况下，人类细胞中的逆转录酶LINE-1可能会将新冠病毒序列逆转录后复制并插入人类染色体中。
在之前的预印本论文中，研究团队在体外细胞实验中证实，当新冠病毒感染过表达逆转录酶LINE-1的人类细胞时，新冠病毒基因组会整合到人类基因组中。
对于这些研究结果，许多专门研究逆转录酶LINE-1和其他“逆转座子”的研究人员认为，数据太少，无法支持新冠病毒整合到人类基因组中的结论。
而在这篇PNAS论文中，研究团队补充和完善了之前的研究数据，提供了新的证据，证明实验操作本身无法解释所检测到的新冠病毒-人类嵌合DNA的水平，而且还在整合的新冠病毒基因组附近观察到了LINE-1元件，这进一步证明了他们之前的猜测。
红色序列即为插入人类基因组中国的新冠病毒序列
此外，研究团队还跟之前批评他们的科学家合作，美国国家癌症研究所的Stephen Hughes教授建议他们根据整合的新冠病毒序列相对于人类基因序列的方向来阐明整合是真实的还是噪音。检测结果同样支持了最初的猜想。
这些新的证据比之前预印本中的证据更为可信，但是真正的问题在于，体外细胞培养中的检测结果，是否与人体中的真实情况相符？
研究团队在活着的新冠患者和死亡新冠患者尸检中发现了高水平的RNA，研究团队认为，这种高水平RNA只能是由整合的病毒DNA产生，因为细胞会读取其序列来制造蛋白质。这也提示了人体内存在着新冠病毒在基因组中的整合，但是还缺少直接性证据。
Rudolf Jaenisch 教授
该研究的领导者Rudolf Jaenisch教授表示，这篇发表在预印本的论文，比自己科研生涯中任何一项研究遭受的批评都要多，部分原因是一些研究人员担心这篇论文会在疫苗怀疑论者的手中传播，增加公众对mRNA疫苗的怀疑。
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