原创 界弟 医学界
科幻正在照进现实
撰文 | 燕小六
过去几十年，国际干细胞研究协会（ISSCR）对实验室培育人类胚胎，有时间长度限制：不能超过受精后的两周。
2021年5月底，该协会表示，将放宽“14天规定”，逐案考虑培养人类胚胎的研究，该在何时必须停止实验。
“医学界”就此解读《人类胚胎体外研究将突破“14天规则”，国际干细胞研究学会发布新指南》。有网友留言称，“14天规定”取消后，“人造子宫”研究或将不再受限，“预示着工业化生育时代正在加速向我们而来”。
这不是第一次由热议胚胎体外研究，引申到对“人造子宫”的关注。
旨在用可视化方式呈现科技进步的国际组织、荷兰“下一个自然网络”（Next Nature Network）于2017年推出《人造子宫：时间轴》专题，收录大量文学作品、影像资料、实物或模型。包括史上首个保温箱、首个试管婴儿，首本关于“人造子宫”的书籍和首份“人造子宫”专利图等。
2021年3月，《自然》接连公布3项研究成果。包括体外成功培育小鼠胚胎，使之发育到11天，相当于5个月人类胎儿的阶段。以及，在实验室条件下，于人类历史上首次用非生殖细胞的人体细胞，构建出完整的人造人囊胚样模型。
随后，《自然》官网收到诸多留言。被问及较多的是：这是否意味着即将实现“人造生命”？钻研近百年的“人造子宫”会随之从科幻走向现实吗？
1537年，医生、哲学家帕拉塞尔苏斯（Paracelsus）在《自然之路》中这样描述“炼金士造人术”：把男人的精液和腐烂的马粪，装进密闭的烧瓶里。约40天，会有肉眼可见、能自主移动的小东西被孵育出来。之后用人血喂养，他们就能长成小矮人。/Next Nature Network
模拟子宫的百年探索
关于“人造子宫”的构想，最早能追溯到英国进化生物学家霍尔丹（J.B.S. Haldane）。1923年，他做主题演讲称：“到1951年，将有可能实现完全的体外孕育；到2074年，约70%的婴儿将是体外孕育而生。”
在这一场演讲中，有人提到美国纽约康尼岛的“全世界都爱宝宝”展览（All the World Loves a Baby）。
1903-1943年，数以十万计的游客参观该秀。展厅里陈列着“孵育儿之父”“孵育儿医师”马丁·康尼（Martin Couney）引进的最新款保温箱，和一个个挣扎着要活下去的早产儿。一根源源不断有外部热水通过的管道，被安置在保温箱下方，保持箱内恒温。另一根管道连接到建筑物外面，经过多层过滤，给箱内提供新鲜空气。
康尼医生通过收门票，维护保温箱，照顾、喂养早产儿，以及支付相关工作人员薪资。有媒体评述，在美国不愿意管早产儿死活的40年里，康尼医生至少挽救6500名早产儿的生命，成活率达85%。“保温箱就是早产儿的 人造子宫 。”
“孵育儿医师”马丁·康尼（Martin Couney）和他的保温箱。/New York Public Library Digital Collections
但，一个供应循环热水的保温箱，和子宫相差甚远。人类子宫在胚胎孕育过程中，不仅要维持恒定温度，还要通过脐带和胎盘，为胎儿提供氧气、营养、激素，将胎儿产生的代谢废物运出去。
到1955年，“人造子宫”被具象化。美国国家专利局批准伊曼纽尔·格林伯格（Emanuel M Greenberg）等人设计的“人造子宫”专利图。按图显示，“人造子宫”系统包含一个装有羊水的胎儿罐、连接脐带的机器、一台血泵、人工肾和热水器等。
伊曼纽尔·格林伯格（Emanuel M Greenberg）设计的“人造子宫”专利图/WikiPedia
1996年，日本东京顺天堂大学的桑原佑树（Yoshinori Kuwabara）团队按图索骥，做出“人造子宫”，还加以改进。
其“人造子宫”系统使用体外膜式氧合器，相当于人工肺、人工心脏和人工肾的集成。研究团队将之和胎儿羊羔的脐带血管连接，建立体外循环。同时，在“人造子宫”内注入体外循环的溶液和人工羊水，并保持在适宜温度。
团队通过剖腹产，取出正常发育4个月的胎儿羔羊。此时，胎儿羔羊的体重已达到出生时体重的60%-70%。胎儿羔羊在“人造子宫”中，活了约3周。由于一些技术问题，该系统的体外循环出现故障，实验终止。多数胎儿羔羊因循环系统衰竭而死亡。少数活下来的几只被发现有畸形或肺部并发症。
学界称桑原佑树是“人造子宫”动物实验者“奠基人”。其研究更是触动《科学美国人》杂志于2000年推出《我们未来的仿生学》专刊，“人造子宫”研制成功，被列为“2010年-2020年可能出现的生物革新”。
1996年，日本东京大学桑原佑树（Yoshinori Kuwabara）团队的“人造子宫”实验。/Next Nature Network
上海市第一妇婴保健院新生儿科主任刘江勤在其《人造子宫是怎么回事？》一文中写道，“人造子宫”包含两个概念。一是Ectogensis，指“人造子宫”完全替代母亲子宫的功能，胎儿从受精卵开始就在母亲子宫外生长。
另一个是Ectogestation，指“人造子宫”部分替代母亲子宫的功能，胎儿的某个阶段在母亲的子宫外生长。这被视为模拟子宫的“高级版育儿箱”。
从概念可知，上述日本研究属于Ectogestation。桑原佑树评价自己的研究成果称：“毫无疑问，未成熟胎儿的最理想生长环境是母亲的子宫。但如果这项技术能挽救早产儿生命，希望它能最终应用于人类。”
沿着这一思路，2017年，美国费城儿童医院通过剖腹产，创纪录地让8只平均110天大的超早产胎儿羔羊，在“人造子宫”里健康生存4周。此时的胎儿羔羊相当于妊娠23-24周的人类早产儿，是人类婴儿可以出生的最早时刻。
该“人造子宫”系统是一个充满羊水、无菌、温度适宜、封闭的“塑料袋”，能通过脐带连接氧气。当研究人员将其从“人造子宫”中取出时，小羊们的出生反应与自然分娩的羊羔几无差异。仅部分小羊出现轻微肺部炎症。1年后，8只小羊总体活泼、健康。
左图为胎龄107天时的早产羔羊；右图为是同一只羔羊在“人造子宫”中养育第28天。/Children's Hospital of Philadelphia
站在费城儿童医院的“肩膀”上，2019年3月，澳大利亚和日本联合团队也成功挑战早产儿的“生存边界”。其实验所用羔羊胎儿相当于24周大的人类婴儿，其肺部发育刚基本成型。
“基于 人造子宫 的生命支持平台，我们能维持极早产羔羊胎儿（600-700g）的生命，存活率为87.5％。但研究存在局限性和不确定性。尸检过程中，我们发现肾积水伴膀胱扩张、脑损伤。还有小羊显示出肝功能障碍的早期迹象。”研究负责人之一马特·坎普博士（Matt Kemp）在报告中写道。
马特·坎普博士（Matt Kemp，左）和日方研究人员Haruo Usuda合影。/TOHOKU UNIVERSITY
进步和局限同样突出
近年来，多国提供科研政策，支持“人造子宫”研究，并取得一定进展。其中，欧盟的“地平线2020计划”，于2019年10月，获得290万欧元（约合人民币2256万元）拨款。全球最大的“人造子宫”研究团队负责人、荷兰埃因霍芬理工大学奎德·欧（Guid Oei，音译）领衔该项目。
“我们的 人造子宫 不仅是个塑料袋或塑料盒。它是人类子宫的体外版，将具备孕育人类胎儿的所有条件。”奎德·欧说，其团队研发系统自带血液循环系统。胎儿脐带会和人工胎盘相连，从而接受氧气和营养。且，“人造子宫”安装有各类传感器，能模拟妈妈的体温、心跳等生理特征。
在2018年荷兰设计周上，荷兰埃因霍芬理工大学教授奎德·欧（Guid Oei，音译）展示“人造子宫”模型。/Next Nature Network
科学研究走得比想象快。
2021年3月17日，《自然》杂志在线发布以色列研究显示，“人造子宫”和“人工胚胎”均有重大突破。人为干预的妊娠或已从“孕后期”拓展到“孕前期”。
《自然》发文称，以色列魏茨曼科学研究所团队从母鼠体内，取出孕育仅5天、由250个细胞组成的胚胎，置入“人造子宫”环境中。到第11天（即取出6天后），胚胎已出现所有的器官，能自己造血，心脏有跳动，大脑发育完全，显然是具有所有小鼠特征的胎儿。也就是说，胚胎已从细胞球变成高级胎儿。
一般，小鼠胎儿发育只需20天。11天时的小鼠胚胎相当于5个月左右的人类胎儿。
图片来源于MIT
研究通讯作者雅各布·汉纳（Jacob Hanna）博士介绍，为了研制这套“人造子宫”系统，他们花了7年，但仍存在局限。
“将 人造子宫 用于人类婴儿，在技术层面面临着很大的挑战。”2019年3月，奎德·欧参加“人造子宫：梦想还是噩梦”研讨会时说。
比如，截至目前已公开的“人造子宫”仍主要是“孵化器”，在孕育的最后阶段扮演子宫，但不具备自然受精成型、全程孕育胎儿等功能。
其次，目前“人造子宫”技术尚未成熟。通过机器运转、维护胎儿肺生理和循环，仍异于正常妊娠，存在致畸、死亡等风险。
2021年1月，郑州大学第一附属医院传出简讯，称其成功实施国内首次“人造子宫”胎羊体外培育实验，经由脐动静脉插管进行体外支持。医院体外支持中心ECMO团队亦有贡献。
但过往研究显示，ECMO使用中，可能出现代谢性酸中毒、进行性低血压等问题。
再次，“人造子宫”的核心组成部分是生物袋。设计时要尽可能解决无菌性、尺寸适应性，以及空间、液体体积效率等问题。“在我们的实验中，即使小鼠胚胎能活过11天， 人造子宫 也面临容不下快速增大的胚胎和足量羊水等问题。”雅各布·汉纳表示。
最后，婴儿血管的直径会限制“人造子宫”的使用。“人造子宫”的插管必须与婴儿血管相连，但婴儿越小，其血管就越小，且厚度可能不够稳定插管。截至目前，“人造子宫”使用较多的受试体是胎儿羔羊，亦是考虑到其血管等生理结构特性。
“在发展到人类临床试验前，我们还需要对灵长类动物进行大量研究。”有评论称，对于胎龄22-24周的早产儿，现有“人造子宫”技术可能用不上。对24周以上的早产儿，“人造子宫”是否能取得更高收益，依旧是个谜。
2014年10月，瑞典一名36岁妇女成为世界上首个接受子宫移植并产下宝宝的女性。/Next Nature Network
“人造子宫”适合谁？
在纯靠机器维持的“人造子宫”外，也有学者在钻研“再生子宫”。
2001年，美国康奈尔大学生殖医学和不孕症中心华裔教授刘洪清（Hung-Ching Liu）“入局”。两年后，其研究团队发文称，用可生物分解的胶原和软骨素，先搭出子宫形状的桁架。然后，在上面种植子宫内膜细胞，注入激素等“营养成分”。经过一段时间培养，桁架自然分解。那些被种植的子宫内膜细胞生成简易的“再生子宫”。
此后，研究团队将受精卵注入“再生子宫”中。部分胚胎成功着床、生长。但因为伦理原因，胚胎种植后的第6天，实验终止。后续鼠实验证实，该简易子宫可以实现胚胎着床，但不足以维系其后续的正常发育。老鼠没足月就因畸形而死亡。
刘洪清教授的实验室位于美国纽约。在这间略显拥挤的房间里，她搭建出“再生子宫”。图片摄于2005年。/PopSci
2011年，刘洪清带领团队，用“再生子宫”培育人类胚胎达10天。
9年后，美国维克森林再生医学研究所宣布“再生子宫”又一进展：使用生物工程技术制造子宫组织，修复兔子子宫，使其成功怀孕，并足月分娩、产下存活后代。
不少媒体跟进报道，称此为“突破性进展”。还有科学家提出更大胆的设想，既然能“修”，下一步就是“能造”，这或能实现“让男人传宗接代”。
但刘洪清教授清晰地告诉媒体：“（我的研究）不想为那些不想怀孕的妇女制造子宫。只服务于那些子宫功能受损而无法拥有自己孩子的女性。”
2021年，“一条”发布调查称，在支持“机器完全代替母体”的受访者中，91.5%是“因为身体原因，无法得到一个健康的孩子”。其中包括不孕不育、高龄生产危机、婴儿器官发育不完全。辅助生殖（人工授精或试管婴儿）也能助其圆梦，但并非万能手段。我国高龄产妇的生育率明显上涨。而辅助生殖的成功率与年龄有极大关系。相较35岁以下者，38-40岁者的辅助生殖新鲜周期活产率下降50%，44岁以上患者的活产率仅1%。
奎德·欧也对“人造子宫”的临床应用有过明确阐述：只服务于极度早产婴儿，提高存活率。
临床数据显示，超70%的早产儿出生在妊娠34-36周间。出生于妊娠22周前的婴儿几乎没有生存机会。妊娠22-23周出生者仅能获得0.07%的存活率。若进入24周后，其生存几率将显著提升。
“因为伦理、宗教、信仰等，我们不想让自己的模型，去服务不想生育的妇女。”奎德·欧表示，全球各大“人造子宫”研究都面临着质疑，包括“人造子宫”有没有违背自然规律？当“生育”这件事从自然过程变为技术过程，是不是对生命的操纵？在“机器完全代替母体”的孕育过程中，能不能、以及何时可行流产？当强权者掌握生育技术，是否会造就《美丽新世界》，在胚胎时期就决定优胜劣汰？
现在，是时候像审视基因编辑技术那样，审视“人造子宫”技术吗？
资料来源：
1.Is artificial-womb technology a tool for women s liberation?. aeon
2.On the History of the Artificial Womb. JSTOR Daily
3.胚胎实验，为什么要遵从14天原则？. 返扑
4.人造子宫最新进展，未来解决早产和不孕难题. 动脉网
5.1996 - First Artificial Womb Experimented. Next Nature Network
6.Artificial Womb: the Timeline. Next Nature Network
7.Artificial womb raises hope for premature babies. TOHOKU UNIVERSITY
8.Artificial Wombs. popsci
来源：医学界
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